La scomparsa delle cellule dalla morte cellulare programmata indicato come apoptosi, parola greca che significa "cadere fuori" o "caduta", come in parte da un albero, è stato di recente un tema di forte interesse per le scienze biomediche. L'apoptosi è una sequenza ben definita di cambiamenti morfologici delle cellule che si restringono e si condensano e poi frammento, rilasciando piccoli corpi apoptotici legata alla membrana, che sono fagocitati da altre cellule. È importante sottolineare che i costituenti intracellulari non vengono rilasciati nel milieu extracellulare dove si potrebbe avere effetti deleteri sulle cellule vicine. Al contrario, le cellule che muoiono in risposta al danno tissutale o altre ragioni presentano alterazioni morfologiche molto diverse generalmente chiamata necrosi.
Le cellule che sottoposti a questo processo si gonfiano e scoppiano, rilasciando il loro contenuto intracellulare, che possono danneggiare le cellule circostanti e spesso causano l'infiammazione. L'apoptosi si riferisce ad una morfologia particolare in cui un cromatina si condensa o si fonde ad un eterocromatina masse in uno o più nel nucleo. Si deposita solitamente lungo ancora intatti membrana nucleare denominato emarginazione della cromatina. Una delle funzioni essenziali di apoptosi è l'eliminazione di celle in cui danni al DNA, la proliferazione difettoso o non corretta adesione a matrice extracellulare che non possono essere riparati. Nelle cellule tumorali il meccanismo di induzione di apoptosi è rotto. Pertanto, le idee sempre più selettivo e ipotesi per indurre l'apoptosi nelle cellule tumorali sono testati in un numero crescente di laboratori di tutto il mondo.
Il tema della morte cellulare programmata è stata recentemente discussa in quasi 80 000 pubblicazioni. Come è noto, l'apoptosi delle cellule può essere indotta da vari fattori di stress (ad esempio l'ipossia, espressione di oncogeni, mutazioni, danni al DNA). D'altra parte, l'apoptosi può essere indotta tramite i segnali interni o esterni, per esempio le proteine. Alcuni di tali proteine endogene ed esogene proapoptotici sono stati trovati e descritti. I loro geni possono essere utilizzati in terapie anticancro moderna.
Ad esempio, introducendo nelle cellule tumorali geni proapoptotiche come Bax, Bcl-X5 o E2F-1 aumenta in modo significativo l'induzione di apoptosi. Alcuni studi clinici riguardano l'applicazione terapeutica di un 121-amino acidi apoptin origine da virus dei polli anemia (CAV). Dati recenti suggeriscono che l'apoptosi indotta da questa proteina comporta caspasi, una famiglia di cisteinil-proteasi aspartato-specifiche. Risultati in vitro mostrano che apoptin è molto attivo contro le cellule tumorali senza indurre tossicità per le cellule normali. Questo effetto tumore-specifica può essere spiegato con la localizzazione nucleare della proteina nelle cellule tumorali richiesto per la sua azione. Inoltre, apoptin è ugualmente attiva, come p53-mutante, Bcl-2-sovraespressione o BCR-ABL cellule tumorali che esprimono. Altre indagini hanno dimostrato che E4orf4 induce apoptosi nelle cellule tumorali, collegando con 2A (PP2A) fosfatasi. Purtroppo, l'induzione di apoptosi mediante l'introduzione di geni che codificano proteine proapoptotici è poco conosciuto.
Un possibile meccanismo è associato con la distruzione delle membrane mitocondriali
e, di conseguenza, inquietante trasporto di elettroni, fosforilazione ossidativa e sintesi di ATP. Infine, la cellula muore, ma la morte è leggermente diverso da quello tipico durante l'apoptosi indotta da caspasi a causa di tempo prolungato di questo processo. proapoptotici proteine non possono essere introdotti direttamente alle cellule tumorali perché non ci sono recettori specifici. Essi sono trasportati attraverso le membrane in complessi da proteine di fusione speciale chiamato leganti.
Altro metodo è introdurli come geni da vettori e questo approccio è stato già applicato con successo. Gli studi clinici sono attualmente in corso per testare l'efficienza dei nuovi farmaci innescare l'apoptosi. Un gran numero di agenti adenovirali sono in costruzione, tra cui adenovirus oncolitici replica incompetenza e replica-selettivi. Uno di loro è ONYX-015, un virus capaci di replicazione genetica di replicare in modo selettivo e lisare cellule tumorali p53-deficient. altro agente, INGN 201, ha mostrato di fornire una espressione di p53. Studi preclinici in linee cellulari umane e animali con tumori della testa e del collo hanno mostrato che il gene p53 viene trascritto e tradotto in proteina p53. Rispettivamente al 5% e il 58% dei pazienti trattati con tre iniezioni intratumorale di INGN 201, in combinato disposto con radioterapia per oltre 6 settimane hanno mostrato di avere ottenuto una risposta completa e parziale. Altro esempio può essere un gene che codifica per la proteina proapoptotici VPR che è stato trasferito con successo in cellule tumorali dal virione di HIV-1. Questi agenti sono introdotti da infusione intravascolare o iniezioni intratumoral o epitumoral. Un esempio di terapia bersaglio contro il cancro è una somministrazione endovenosa di forma liposomiale di tretinoina (ATRA). Trattamento della leucemia promielocitica acuta (APL) con ATRA da solo o in combinazione con la chemioterapia i risultati in un tasso di remissione quasi completa su quanto 85% al 95%.
Altre terapie antitumorali proapoptotici Genasense è sviluppato da Genta. Genasense è un oligonucleotide phosphothioate composto da 18 basi di DNA modificato. In primo luogo, la molecola di DNA a singolo filamento deve essere recepita in una cellula tumorale e quindi l'mRNA bersaglio da avere una sequenza complementare ad esso. Questo farmaco inibisce la produzione di una proteina nota come Bcl-2, che è ampiamente espresso in molti tipi di cancro. Questa up-regolazione di Bcl-2 blocca il rilascio del citocromo C dai mitocondri impedendo l'apoptosi. Inoltre, Bcl-2 sembra essere una delle principali cause sia la resistenza intrinseca ed acquisita ai trattamenti antitumorali in corso. Inibendo la produzione di Bcl-2, Genasense permette alle cellule tumorali per essere ucciso da apoptosi quando vengono trattati con lo stato attuale della terapia d'arte. Interessante che inducono apoptosi farmaco Velcade è sviluppato congiuntamente da NCI e Millennium Pharmaceuticals. Attività di Velcade è principalmente associato a inibizione reversibile delle proteine del proteasoma e costruire tra cui BAX. Nelle cellule normali, la proteina BAX induce l'apoptosi, bloccando l'attività di Bcl-2. Quando aumenta il livello BAX, l'inibizione BAX di Bcl-2 e aumenta anche le cellule subiscono apoptosi. Gli studi non-clinici hanno dimostrato che le cellule tumorali sono più sensibili agli effetti del proteosoma rispetto a quelle normali.
